Regularização de Produtos - Medicamentos

Orientações de Dinamizados

Até 2007, a Anvisa registrava apenas medicamentos homeopáticos. Após a publicação da RDC n° 26/2007, duas novas classes de medicamentos foram reconhecidas, antroposóficos e anti-homotóxicos e as três passaram a denominar-se de medicamentos dinamizados.

Medicamentos dinamizados, segundo a referida RDC, são preparados a partir de substâncias que são submetidas a triturações sucessivas ou diluições seguidas de sucussão, ou outra forma de agitação ritmada, com finalidade preventiva ou curativa a serem administrados conforme a terapêutica homeopática, homotoxicológica ou antroposófica. As definições de cada uma dessas classes de medicamentos estão descritas na RDC n° 26/2007 e não serão aqui repetidas

Medicamentos dinamizados podem ser manipulados em farmácia de manipulação ou industrializados. Apenas os industrializados são registrados na Anvisa. Esse texto se deterá aos medicamentos industrializados.

Documentação

 

O dossiê de registro é composto por uma parte documental, o relatório técnico (produção e controle de qualidade) e o relatório de segurança e eficácia. Na parte documental, é exigida a apresentação dos seguintes documentos atualizados: cópia de licença de funcionamento da empresa (Alvará Sanitário), Certificado de Responsabilidade Técnica (CRT), emitido pelo Conselho Regional de Farmácia (CRF), cópia do protocolo da notificação da produção de lotes-piloto, via original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalização de vigilância sanitária (GRU), comprovante de enquadramento de porte da empresa e formulários de petição (FP) preenchidos, contendo todas as informações sobre a composição do produto, nome comercial, forma farmacêutica, embalagens, prazo de validade e cuidados de conservação. Informações sobre o correto preenchimento dos FPs podem ser obtidas no site da Anvisa através do link: http://www.anvisa.gov.br/servicos/form/med/registro.htm.

 

Relatório técnico de produção

 

Para cada fórmula farmacêutica deve ser elaborado um relatório técnico contendo o relatório completo de produção e as metodologias de controle do processo produtivo, os quais devem ser apresentados em língua portuguesa. Nessa etapa do dossiê, devem ser descritas as formas farmacêuticas que serão produzidas, o insumo ativo e o(s) excipiente(s) conforme a Denominação Comum Brasileira (DCB) ou Denominação Comum Internacional (DCI), com a quantidade expressa no Sistema Internacional, e a indicação de sua função na fórmula. É necessária a descrição detalhada de todas as etapas do processo de produção, contemplando inclusive os equipamentos e as metodologias utilizadas, tamanho máximo e mínino dos lotes e a descrição dos critérios de identificação do lote a ser produzido. É necessário apresentar resultados do estudo de estabilidade acelerado, acompanhados dos resultados do estudo de estabilidade de longa duração, concluído ou em andamento.

 

Relatório técnico de controle de qualidade

 

            Deve ser apresentado, para o insumo ativo, insumo inerte, produto a granel e produto acabado um relatório contendo o método de análise e as especificações, com a cópia da referência bibliográfica reconhecida pela Anvisa. Caso o método de análise tenha sido desenvolvido pela empresa, utilizando-se ou não de referências bibliográficas não reconhecidas pela ANVISA, deve-se apresentar validação de acordo com o “Guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos”, em vigor, atualmente a RE n° 899/2003. Esse relatório também é composto por informações adicionais, de acordo com a legislação vigente, sobre controle da EET, ou justificativa da ausência deste documento. Deve-se anexar, ainda, cópia do laudo de análise do fornecedor referente a(os) insumo(s) ativo(s) e insumo(s) inerte(s), com os métodos descritos nas Farmacopeias e compêndios reconhecidos pela Anvisa.

 

Validação

 

Todas as metodologias analíticas empregadas devem constar em monografias oficiais, por meio de Farmacopeias reconhecidas, ou validadas conforme o disposto na RE n° 899/2003. A legislação admite que as metodologias farmacopeicas não precisam ser validadas, entretanto, de acordo com a RDC no 17/2010, para os métodos analíticos compendiais, antes de sua implementação, devem existir evidências documentadas de sua adequabilidade nas condições operacionais do laboratório. São consideradas metodologias farmacopeicas, as presentes na Farmacopeia Brasileira ou nas últimas edições das Farmacopeias oficializadas no País, que são: Farmacopeia Alemã, Farmacopeia Americana, Farmacopeia Argentina, Farmacopeia Britânica, Farmacopeia Europeia, Farmacopeia Francesa, Farmacopeia Internacional (OMS), Farmacopeia Japonesa, Farmacopeia Mexicana, Farmacopeia Portuguesa, conforme estabelecido na RDC n° 37/2009.

A Farmacopeia Brasileira foi revisada, em parceria com universidades brasileiras, e culminou com a publicação da sua 5ª edição, em novembro de 2010, que revogou as quatro edições anteriores. De igual modo, a Farmacopeia Homeopática Brasileira foi revisada, resultando na publicação de sua 3ª. edição em setembro de 2010.

É necessário que a monografia se refira à apresentação/etapa do produto para o qual se apresentem os testes, ou seja, uma monografia de planta medicinal pode ser apresentada nos testes referentes à droga vegetal, mas não no produto final. Para o produto final, podem ser apresentadas apenas monografias que descrevam o produto conforme solicitado no registro, sendo, em alguns casos, permitida a apresentação da monografia de um derivado de droga vegetal acompanhada de revalidação da metodologia com relação à análise do produto acabado, ou pelo menos da validação da etapa de extração do ativo.

Não havendo metodologia nos compêndios oficiais, deve ser feita a validação com o objetivo de demonstrar que o método é apropriado para a finalidade pretendida, ou seja, a determinação qualitativa, quantitativa e/ou semi-quantitativa dos marcadores. Para tanto, o método deve apresentar os parâmetros especificados para validação, explicitados na RE n° 899/2003: especificidade, precisão, exatidão, linearidade, repetibilidade e robustez. Todas as metodologias utilizadas no controle de qualidade devem ser submetidas à Anvisa com a indicação da fonte bibliográfica ou de desenvolvimento

 

 

Estabilidade

 

O estudo de estabilidade foi projetado para verificação das características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de um produto farmacêutico dentro da validade pretendida. Os resultados são usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condições de armazenamento.

A IN n° 04/2007, além de outras informações, preconiza três tipos de estudos para fins de registro de medicamentos na Anvisa: o acelerado, o de longa duração e o de acompanhamento. No estudo acelerado, as amostras do medicamento, acondicionadas em sua embalagem primária, devem ser submetidas, durante seis meses, a condições de 40 °C e umidade relativa que pode ser de 75%, caso a embalagem primária seja constituída de material semipermeável, ou isento de controle de umidade quando o material usado for impermeável.

O estudo de longa duração objetiva estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as con­dições de armazenamento. Esses estudos devem ser conduzidos em condições de temperatura de 30 °C e em umidade relativa variando conforme determinado para o estudo acelerado, durante o número de meses que se deseja atribuir como prazo de validade. Os resultados finais do estudo de longa duração, assim como a declaração do prazo de validade e dos cuidados definitivos de conservação devem ser apresentados à Anvisa logo que concluídos, na forma de complementação das informações do processo.

O estudo de acompanhamento é realizado, caso não haja modificações no produto, para verificar se o medicamento mantém as características demonstradas no estudo de longa duração. Esse estudo deve ser realizado a cada 12 meses e disponibilizado no momento da inspeção na indústria farmacêutica, podendo ser solicitado também na renovação de registro do medicamento.

A IN n° 04/2007 traz uma tabela com as diferentes formas farmacêuticas e os testes exigidos para cada uma delas.  A empresa deverá realizar o doseamento no estudo de estabilidade apenas para os medicamentos que contenham Tintura Mãe (TM), ou a primeira dinamização decimal equivalente à TM.

A metodologia analítica aplicada para verificar o teor de marcador e a análise qualitativa dos lotes colocados em teste de estabilidade, no caso acima especificado, deve ser a validada no momento do registro do produto, ou então, conforme alteração peticionada e deferida. Os resultados dos testes de estabilidade devem incluir uma curva de calibração realizada na mesma data e nas mesmas condições analíticas da amostra, uma vez que a equação da reta não é uma constante e varia de uma corrida analítica para outra.

Deve ser também realizado o controle microbiológico. Conforme orientação da Farmacopeia Brasileira, deve-se analisar a presença de microorganismos totais e dos patógenos. Há descrição de metodologia para identificação dos patógenos na Farmacopeia Brasileira 5ª Ed.

Para medicamentos estéreis deverá ser comprovada a esterilidade. Há descrição de metodologia para a realização dos ensaios microbiológicos para produtos estéreis na Farmacopeia Brasileira 5ª Ed.

Na IN n° 04/2007 há a previsão da apresentação de um estudo anteriormente realizado para formas farmacêuticas comparadas. No caso de medicamentos da mesma empresa (com mesmo local de fabricação), mesmo processo de fabricação, mesmos insumos inertes na forma farmacêutica e mesmas especificações de embalagem primária, exceto os produtos que contenham TM e produtos estéreis, o estudo de estabilidade realizado com um desses medicamentos pode ser utilizado para os demais. Neste caso, o medicamento a ser escolhido para o estudo de estabilidade deverá ser aquele que contiver o insumo ativo em menor dinamização.

 

Comprovação da segurança e eficácia

 

O medicamento dinamizado deve apresentar indicação terapêutica segundo os fundamentos da homeopatia, homotoxicologia ou antroposofia, conforme a categoria em que se enquadre, com embasamento nas matérias médicas homeopáticas, nas referências bibliográficas reconhecidas pela Anvisa (IN nº 3/2007), estudos clínicos e/ou toxicológicos, patogenesias ou revistas científicas.  A indicação terapêutica alegada para o produto deve ser comprovada através do envio de cópias das referências citadas.

No caso de substância que não conste na Tabela de potências para registro e notificação de medicamentos dinamizados (IN nº 05/2007), cabe ao fabricante estabelecer e comprovar a segurança do uso da mesma na concentração pretendida, através de estudos toxicológicos não clínicos e clínicos, adequados ao perfil da substância.

 

Restrição de venda

 

O medicamento dinamizado industrializado será sob prescrição quando em formas farmacêuticas injetáveis ou quando em sua composição contiver pelo menos um dos componentes ativos em dinamização fora da faixa descrita na “Tabela de potências para registro e notificação de medicamentos dinamizados” (IN nº 05/2007), devendo ser considerado também o valor de conversão da escala (decimal x centesimal).

O medicamento dinamizado industrializado será de venda isenta de prescrição médica quando em forma farmacêutica de uso externo ou interno, exceto injetáveis, e contiver dinamização(ões) dentro da faixa descrita na “Tabela de potências para registro e notificação de medicamentos dinamizados” (IN nº 05/2007), sendo o limite máximo de potência 6CH ou 20D. 

 

Rotulagem

 

A regulamentação da rotulagem de medicamentos dinamizados segue a RDC 71/2009 e a RDC 26/2007. O nome comercial de medicamentos dinamizados também segue o disposto na RDC nº 59/2014. A RDC n° 26/2007 esclarece que, além de seguir o que preconiza o regulamento vigente para rotulagem de medicamentos, deve constar: a potência, a escala, a via de administração, a forma farmacêutica e a denominação do(s) insumo(s) ativo(s), utilizando a nomenclatura oficial das Farmacopeias e compêndios oficialmente reconhecidos pela Anvisa.

Todas as embalagens de medicamentos dinamizados industrializados, sujeitos a registro ou a notificação, devem apresentar o texto "HOMEOPÁTICO" ou "ANTROPOSÓFICO" ou "ANTI-HOMOTÓXICO", de acordo com a aplicabilidade terapêutica.

Os medicamentos homeopáticos industrializados sujeitos a notificação, integrantes da Farmacopeia Homeopática Brasileira, devem ostentar em todas as embalagens os dizeres "FARMACOPEIA HOMEOPÁTICA BRASILEIRA", em caixa alta e letra de 1,5 mm, e conter obrigatoriamente a escala e a potência pertinentes, a via de administração e a forma farmacêutica.

Os medicamentos dinamizados industrializados sujeitos a notificação não poderão ostentar em sua rotulagem indicação terapêutica nem nome comercial e devem conter, ainda, a seguinte frase: "Não use este medicamento sem orientação de seu clínico", em letra de tamanho 1,5 mm e em caixa alta.

 

 

Bula

           

            Os medicamentos dinamizados não possuem bulas padronizadas, portanto a forma e conteúdo das bulas devem seguir o disposto na RDC n° 47/2009.

As bulas para o paciente devem conter os itens relativos às partes de Identificação do medicamento, Informações ao paciente e Dizeres legais, além de referir apenas às informações relativas às apresentações comercializadas dos medicamentos.

As bulas para os profissionais de saúde podem contemplar as informações relativas a todas as apresentações comercializadas do medicamento, independente das formas farmacêuticas, vias de administração e concentrações.

            A RDC n° 47/2009 dispõe detalhadamente sobre os itens que devem estar contidos nas bulas e as frases obrigatórias para os medicamentos dinamizados. Como exemplo, no tópico Indicações, deve ser incluída a frase: “Este medicamento é um auxiliar no tratamento de....”, complementada pela indicação aprovada no registro.

 

Terceirização

 

A empresa pode optar por terceirizar uma parte da produção ou do controle de qualidade, mas deverá fazê-lo em laboratórios habilitados pela Rede Brasileira de Laboratórios em Saúde (REBLAS) ou em outras empresas fabricantes de medicamentos que tenham Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle (CBPFC) atualizado. Informações sobre contratos de terceirização podem ser obtidas nas RDC n° 25/2007, RDC nº 10/2011 e através do link: http://www.anvisa.gov.br/divulga/noticias/2003/180703.htm.

 

Renovação

 

A renovação de registro dos medicamentos dinamizados é contemplada pela RDC n° 26/2007, sendo necessário, no primeiro semestre do último ano do quinquênio de validade do registro já concedido, protocolar a solicitação de renovação junto à Anvisa. A data válida para a contagem é de recebimento da solicitação na Anvisa, não sendo considerados carimbos postais.

É necessário apresentar formulários de petição devidamente preenchidos; via original do comprovante de recolhimento da taxa de fiscalização de vigilância sanitária ou da isenção, quando for o caso; Certificado de Responsabilidade Técnica atualizado, emitido pelo CRF; cópia de notas fiscais comprovando a comercialização do medicamento por forma farmacêutica; listagem que contemple todas as alterações e/ou inclusões pós-registro ocorridas durante o último período de validade do registro do produto, acompanhados de cópia do D.O.U., ou, na ausência deste, cópia do protocolo da(s) petição(ões) correspondente(s); para produtos importados, apresentar os respectivos laudos de três lotes importados nos últimos três anos do controle de qualidade fisico-químico, químico, microbiológico e/ou biológico, de acordo com a forma farmacêutica, realizado pelo importador no Brasil.

A Anvisa poderá realizar a análise de controle de lotes comercializados para fins de monitoração da qualidade e conformidade do medicamento com o registrado/notificado, em laboratórios oficiais. Petição de renovação de registro não apresentada, ou apresentada fora do prazo, acarreta automaticamente a perda do registro do produto por caducidade.

 

Alterações pós-registro

 

A RDC nº 26/2007, em seu Anexo III, traz as alterações pós-registro de medicamentos dinamizados. Este Anexo esclarece os documentos e testes necessários a serem apresentados para a Anvisa no momento da solicitação de alterações, inclusões, notificações e cancelamentos pós-registro. Todas as alterações e inclusões pós-registro devem ser aprovadas pela Anvisa previamente à sua realização por parte do fabricante.